8.3
Regulación de la transcripción en organismos eucarióticos.
Señales que modifican la transcripción
Los
tipos de señales que pueden alterar la transcripción de un gen puede ser:
Señales
hormonales
que interaccionan con un receptor de la membrana. En la mayoría de los casos,
la señal externa provoca la aparición del segundo mensajero intracelular. La
cascada de transducción de señal subsiguiente produce un regulador de
transcripción específico.
En el caso de las hormonas esteroideas, el receptor está dentro de la célula y es el conjunto hormona-receptor el que actúa de regulador.
En el caso de las hormonas esteroideas, el receptor está dentro de la célula y es el conjunto hormona-receptor el que actúa de regulador.
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Las señales nutricionales
e iónicas suelen darse en eucariotas unicelulares solamente porque son los
únicos a los que va a afectar el medio en el que están creciendo. La
excepción se encuentra en los hepatocitos (es el regulador de la
concentración sanguínea de muchos metabolitos) y las células en cultivo.
Contactos intercelulares
especialmente durante el desarrollo embrionario. La sinapsis también
pertenece a este grupo.
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En eucariotas, pueden actuar
como reguladores tanto moléculas de RNA como proteínas. Entre las proteínas,
las hay que forman parte de la holoenzima polimerasa (los factores de
transcripción), otras intervienen en la remodelación de la cromatina y un
tercer grupo se une al DNA para regular la transcripción, que es el que nos
ocupa.
1.-
Activadores transcripcionales
Los
activadores son la proteínas que se van a unir a los elementos distales (SDE y
potenciadores) para activar la transcripción. Son específicos de unos
pocos promotores —por lo que no estarán en todos los tipos celulares—,
reconocen entre 6 y 14 pb en el promotor y suelen tener dos dominios
estructurales:
- El
dominio de unión a
DNA (DNA binding domain) , que consta de 60 a 100
aminoácidos consecutivos.
- El
dominio de
activación de la transcripción que consta de 30 a 100
aminoácidos que no tienen por qué ser consecutivos.
- La
presencia de estos dominios las convierte en proteínas modulares en las
que el dominio de unión y el de activación pueden funcionar
independientemente.
2.-
Coactivadores y correpresores
La
acción de un activador de transcripción (o de un represor) puede ejercerse
directamente sobre el complejo basal (bien sobre la RNA-polimerasa, alguno de
los TFII o los TAFII), o a través de una molécula intermediaria que
puede ser un coactivador o un correpresor.
Se
denomina coactivador
si ayuda a activar la transcripción. Un mismo coactivador puede recibir señales
de distintos activadores para transmitirlos hacia el complejo del promotor
basal.
Se
denomina correpresor
si ayuda a inactivar el promotor. Los correpresores pueden tener actividad
desacetilasa, con lo que hace que el DNA se una con más firmeza a los
nucleosomas, inactivando el promotor porque no puede ser reconocido por los
factores generales de transcripción. Entre los más conocidos podemos encontrar
SMRT (correpresor del receptor de hormonas tiroideas) y N-Cor (correpresor del
receptor hormonal nuclear), formados por un único péptido.
3.-
Transactivadores
Son
aquellos que directamente ejercen su acción interaccionando con el complejo de
iniciación formado en el promtor basal, bien sobre la propia polimerasa o, más
normalmente, sobre una de las TAF o de los TFII, para activar o reprimir la
transcripción, puesto que no son actividades exclulyentes.
Potenciadores
La
mayoría de los ejemplos anteriores son reguladores del tipo SDE (secuencias
distales específicas). Pero la fuente de regulación más potente es al de los
elementos distales: los potenciadores (enhancers o intensificadores). Su
función es la de amplificar la transcripción del promtor incluso más de 1000
veces. Los hay específicos del tejido
—sólo activan la transcripción de su gen en determinados tejidos—, específicos de la
etapa de desarrollo e inducibles por alguna señal
externa como hormonas, metales pesados, choque térmico, infección viral, etc.
Necesitan la mediación de un coactivador.
Silenciamiento de genes
La
unión inespecífica de proteínas reguladoras es un problema importante en los
organismos con genomas grandes. Para combatirla, los eucariotas han hecho que
los genes tengan en torno a 5 dianas para proteínas reguladoras diferentes.
Esta estrategia es útil para los activadores de la transcripción porque es una
estrategia eficiente y ahorra esfuerzo. Una estrategia similar no es factible
con los inhibidores de la transcripción, por lo que se da poca regulación por silenciamiento.
El
silenciamiento de un gen puede ocurrir por:
- la
inactivación por interacción con un regulador
- el
silenciamiento génico postranscripcional (PTGS, también denominada
cosupresión o extinción génica)
- la
metilación del DNA en vertebrados (directamente ligada al
superenrollamiento y al silenciamiento).
Inactivación
mediante una proteína reguladora
Se
consigue uniendo una proteína reguladora a cualquiera de los distintos
elementos que forman los promotores.
Los que reconocen los elementos distales
• el
silenciador específico de tejido (tse): se encarga de silenciar en cualquier
célula los genes que son específicos de células hepáticas
• las hormonas esteroideas comentadas anteriormente
• el gen Pit-1
• las hormonas esteroideas comentadas anteriormente
• el gen Pit-1
Los que reconocen los elementos proximales
• la
proteína CDPC: recibe el nombre de «desplazamiento de CAAT» porque impide que
la caja CAAT sea reconocida por sus proteínas específicas
Los que reconocen el promotor basal
• el
represor global Dr1/DRAP1: es un heterodímero que se une a TBP para evitar que
interactúe con TFIIB
PTGS: silenciamiento génico postranscripcional
Consiste
en la degradación
específica de los mRNA complementarios de una de las hebras del dsRNA. Los mRNA degradados suelen
ser transcritos aberrantes de diversos orígenes. También se denomina cosupresión
o extinción (quelling).
Este RNA aberrante es sustrato de una RNA-polimerasa dirigida por RNA que
genera una larga molécula de dsRNA, conocida con el nombre de dsRNA
desencadenante. Éste es fragmentado por la ribonucleasa Dícer en una serie de dsRNA de 21 a
25 nucleótidos de longitud denominados «RNA interferentes pequeños» (siRNA).
Este siRNA se asocia a una serie de proteínas para formar el complejo RISC
(RNA-induced silencing
complex). En este complejo, una de las hebras del siRNA sirve de
guía para localizar cualquier mRNA complementario presente en la célula con
vistas a su destrucción mediante una endorribonucleasa del complejo RISC
(tentativamente llamada slicer).
Se
trata de un mecanismo extremadamente conservado entre los organismos eucariotas
(protozoarios, mamíferos, plantas, peces, insectos, hongos, invertebrados y
seres humanos) por lo que puede tratarse de un mecanismo de regulación y defensa
que tuvo su origen en el mundo RNA. Desempeña un papel fundamental en varios
procesos celulares:
- Defensa
contra la invasión de ácidos nucleicos intrusos (normalmente virus)
- Integridad
del genoma, y aque reprime la transposición de los elementos móviles
- Destrucción
de mRNA aberrantes que generarían desconcierto intracelular
- Mantenimiento
de las zonas superenrolladas (heterocromatina) del genoma (véase más
adelante en el silenciamiento por metilación).
Mientras
en algunos organismos (por ejemplo, en las células humanas) se manifiesta como
un fenómeno transitorio (que cede con la desaparición del dsRNA exógeno
desencadenante), en otros (plantas y nematodos), se amplifica y difunde hacia
el resto de las células del organismo, pudiendo llegar a ser heredable, al
menos por algunas generaciones (en Drosophila y en nematodos, pero no en
plantas).
Silenciamiento
por metilación
No
todos los organismos tienen el DNA metilado. En los mamíferos, el DNA metilado
forma heterocromatina a la que no pueden acceder los factores de transcripción.
Por tanto, los genes metilados no se pueden transcribir ni tan siquiera
residualmente. Se trata de un mecanismo muy eficiente de silenciamiento génico
que, además, disminuye la cantidad de DNA que los factores de transcripción y
la RNA-polimerasa tienen que rastrear para buscar los promotores.
Algo
menos del 5% de las citosinas se encuentran metiladas en el genoma. De ellas,
la más abundante es la 5-metil-citosina. Esta metilación aparece casi
exclusivamente sobre la secuencia CG en lo que se denomina islotes CpG.
Los islotes CpG son secuencias de aproximadamente 1 kpb cuya riqueza en el
doblete CpG es mayor que en el resto del genoma. Los genes se expresan muy
intensamente cuando sus islotes CpG están poco metilados (hipometilados),
mientras que no se expresan si están hipermetilados.
La regulación de la expresión génica en los eucariontes
9. La expresión de los genes
eucariontes puede estar regulada en diferentes etapas:
- La transcripción.
- El procesamiento del mRNA
transcrito.
- El transporte del mRNA del núcleo al citoplasma.
- La degradación del mRNA.
- La actividad de las proteínas
(activación e inactivación).
10. Los factores basales de la
transcripción son un grupo de proteínas necesarias en la transcripción. Los
factores reguladores de la transcripción son otro grupo de proteínas que se
unen a los enhancers y a la maquinaria
transcripcional. La expresión génica diferencial desempeña un papel fundamental
en el proceso de diferenciación celular.
11. El mRNA transcrito primario es
procesado y se convierte en un mRNA maduro que es transportado al citoplasma,
donde es traducido a proteínas. Los mRNA que debido a errores cometidos por la
RNA polimerasa contienen codones de terminación prematuros son destruidos
mediante un mecanismo llamado degeneración o decaimiento del mRNA.
12. El control postranscripcional de
los mRNA es clave en la regulación de la expresión génica. Regula tanto la
estabilidad del mensajero como su localización, controlando temporal y
espacialmente la traducción de las proteínas codificadas.
13. En el citoplasma de muchos tipos
celulares se forman estructuras granulares, compuestas por ciertos RNA y
proteínas. Estas estructuras estarían involucradas en el destino de los mRNA.
14. Los gránulos de estrés son
estructuras constituidas también por RNA y proteínas, que se forman en
condiciones ambientales atípicas y disminuyen la síntesis de las proteínas de
mantenimiento.
15. La degradación de los mRNA impide
la síntesis permanente de proteínas. El proceso implica la eliminación del
poli-A y el CAP, seguido por la acción de exonucleasas. La invasión por virus suele disparar la síntesis de RNA
"antisentido", que hibrida con el mRNA normal e impide su traducción.
15. Los organismos transgénicos son
aquellos que incorporaron información genética nueva, por agregado de DNA ajeno. El
gen incorporado se denomina transgén.
BIBLIOGRAFIA
http://www.curtisbiologia.com/node/119
http://www.biologia.edu.ar/adn/adntema4.htm#Regulacion
CONCLUSIONES
Las conclusiones de la unidad número 8 que es
la regulación de la expresión genética, como siempre se concluyo el objetivo
planteado al inicio de la unidad, la cual se finalizo con un examen para
evaluar los conocimientos que se obtuvieron en la unidad correspondida. En esta
unidad se aprecio información de cómo se da la regulación de la expresión de
genes tanto en organismos procariontes y organismos eucariotas, ambos tienen
diferentes estrategias para la regulación. En bacterias la estrategia que
utilizan se llama operones un positivo y un negativo y que puede ser un operon
lactosa o un operon triptófano que son: Un grupo de
genes estructurales cuya expresión está regulada por los mismos elementos de
control (promotor y operador) y genes reguladores. Una característica muy
importante es de que las bacterias dependen del medio circundante para llevar a
cabo la expresión genética. A diferencia de los eucariotas la expresión está
regulada por proteínas especificas, que son proteínas activadoras de la
transcripción, que gracias a estas proteínas se lleva a cabo este proceso, otra
característica es de que en eucariotas la regulación de la expresión genética
es compleja a diferencias de las procariotas, ya las eucariotas utilizan una
estrategia más especifica controlada por proteínas especificas. Como vemos
pudimos observar y entender las estrategias que utilizan ambos organismos, para
la regulación de la expresión genética.
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