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sábado, 2 de junio de 2012

TAREA DE LA UNIDAD VIII



INSTITUTO TECNOLÓGICO
DE CD. ALTAMIRANO











CARRERA:
LIC. EN BIOLOGIA

MATERIA:

BIOLOGIA MOLECULAR

TAREA: COMO SE REALIZA EL CONTROL GENICO DEL GEN BRCA


ALUMNO:

LUIS ANGEL DAMASO ALVARADO



NOMBRE DEL PROFESOR:
JAVIER PUCHE ACOSTA

SEMESTRE Y GRUPO
VI SEMESTRE “A”

CD. ALTAMIRANO, GRO.,
JUNIO DEL 2012


CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO (I)
1-INTRODUCCIÓN
Aunque la mayoría de los casos de cáncer de mama sean probablemente esporádicos, en el siglo pasado ya se observó la existencia de un agrupamiento de casos de cáncer de mama en algunas familias.
Gracias al desarrollo de la genética molecular y a su influencia en el ámbito de la Medicina, en la última década se ha asumido la existencia de una predisposición heredada al cáncer de mama, que explicaría la existencia de numerosos casos en una misma familia.
Existen otras explicaciones, no genéticas del agrupamiento familiar del cáncer de mama, como son:
  • La exposición a determinados carcinógenos ambientales, limitados geográficamente que podrían afectar a los miembros de la familia que vivieran en esa área geográfica
  • Comportamientos culturales que alterarían el perfil de los factores de riesgo de padecer cáncer de mama, como la edad al nacimiento del primer hijo
  • Influencias socioeconómicas que podrían dar como resultado la exposición dietética, por ejemplo.
Pero aunque estos factores no hereditarios jueguen un papel importante en la aparición de casos de cáncer de mama, las numerosas investigaciones realizadas en los últimos años han proporcionado una evidencia inequívoca de la presencia de genes que son responsables de la predisposición heredada al cáncer de mama (Weber BL y col, 1996).
El cáncer de mama hereditario representa un 5-10% de todos los casos de cáncer de mama y presenta varias características distintivas cuando se compara con el cáncer de mama no hereditario o somático. La edad de aparición es considerablemente inferior a la de los casos esporádicos, la prevalencia de cáncer de mama bilateral es más alta y en algunas familias aparecen tumores asociados en estos individuos. Entre los tumores asociados se encuentran los de ovario, colon, próstata, endometrio y sarcomas (Anderson DE y col, 1993).
2-HISTORIA FAMILIAR Y RIESGO DE CÁNCER DE MAMA
Los primeros estudios epidemiológicos para determinar la influencia de la historia familiar en el riesgo de padecer cáncer de mama, se realizaron comparando la incidencia de cáncer de mama en los familiares de los pacientes afectos de cáncer de mama con un grupo control de individuos de la población sin antecedentes familiares de cáncer de mama. A pesar de que estos estudios muchas veces carecían de rigor para definir al grupo control, que el diagnóstico de cáncer de mama en ocasiones no estaba comprobado, y que no tuvieron en cuenta la edad al diagnóstico del cáncer de mama de las pacientes, se pudo objetivar el agrupamiento de casos en una misma familia. Se estudiaron también los árboles genealógicos de las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama para intentar estimar el riesgo de sus familiares de desarrollar la enfermedad (Lynch HT y col, 1981).
Estudios posteriores, más rigurosos, demostraron que el riesgo de padecer cáncer de mama en las mujeres que tienen la madre o hermana con cáncer de mama es dos o tres veces superior al del resto de la población (Sattin RW y col, 1985). En aquellos casos en que estaban afectas ambas, la madre y la hermana el riesgo aumentaba hasta 6.5 veces respecto a la población sin antecedentes familiares de primer grado. Otros factores de riesgo implicados en el cáncer de mama, como el nivel socioeconómico elevado, el país de nacimiento, obesidad, ingesta diaria de alcohol, biopsia de mama con hiperplasia atípica, menarquia precoz, menopausia tardía, nuliparidad o primer embarazo tardío, no pueden ser excluidos en la valoración del riesgo de los familiares de mujeres con cáncer de mama. Sin embargo en el estudio realizado por Sattin, el riesgo de cáncer de mama no cambió al agrupar a las mujeres de acuerdo con el número de embarazos, la edad de la menarquia, la edad del primer embarazo a término, la historia de enfermedades benignas de la mama, el estado premenopaúsico o postmenopaúsico o el uso de anticonceptivos orales.
En un estudio realizado en Houston, en casi 700 mujeres, hermanas de pacientes con cáncer de mama, se realizó una estimación del riesgo que presentaban de desarrollar cáncer de mama. Se establecieron tres grupos basados en los pedigríes estudiados, un primer grupo en el que la madre estaba afecta de cáncer de mama, un segundo en el que la hermana era la que padecía la enfermedad y un tercero en el que un pariente de segundo grado estaba diagnosticada de cáncer de mama. También se tuvo en cuenta la edad al diagnóstico de cáncer de mama, y si la enfermedad era unilateral o bilateral. Al analizar los tres grupos de pedigríes, se encontraron diferencias significativas en el riesgo de desarrollar cáncer de mama entre las mujeres que pertenecían al grupo de pedigrí con madre o hermana afectas de cáncer de mama comparado con el grupo que poseían un familiar de segundo grado afecto de la enfermedad. En este estudio se estimó que el riesgo de desarrollar cáncer de mama a los 70 años de una mujer de 30 años con dos hermanas con cáncer de mama es un 28%, mientras que si tienen una hermana y la madre afectas de la enfermedad, la probabilidad es del 25%, todo ello siempre que al menos uno de los parientes tuviera cáncer de mama bilateral. Por el contrario, aquellas mujeres que tenían una hermana y un familiar de segundo grado con cáncer de mama sólo presentaban una pequeño aumento del riesgo comparado con la población general. Por lo tanto, la historia familiar de cáncer de mama necesita una base genética.
Las hermanas de aquellas pacientes que tenían parientes con cáncer de mama que eran premenopaúsicas al diagnóstico y algún pariente con enfermedad bilateral, presentaban en este estudio un riesgo del 50% de desarrollar cáncer de mama a lo largo de su vida. Sin embargo cuando las familiares afectas eran postmenopaúsicas y con afectación unilateral el riesgo se asemeja al del resto de las mujeres de la población general (Anderson DE y col, 1985).
Los estudios epidemiológicos tienen la ventaja de evitar los sesgos de selección que se producen en los trabajos que estudian la contribución de factores de riesgo en la aparición de una enfermedad específica. Sin embargo, en los estudios de la población, puede quedar diluida la existencia de una fuerte asociación de un factor de riesgo en un subgrupo de la población.
El cáncer de mama no es una enfermedad homogénea y no está influido de manera uniforme por la existencia de factores genéticos. Un pequeño grupo de familiares con un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama como consecuencia de un defecto genético heredado mediante herencia mendeliana, puede quedar oculto en un estudio con una muestra grande en el que la mayoría de los casos de cáncer de mama tienen un origen multifactorial.
No solo la existencia de antecedentes en familiares de primer grado tiene relevancia para cuantificar el riesgo de padecer cáncer de mama, como se demuestra en el trabajo realizado en una amplia base de datos de Utah, con más de 4000 pacientes. En este estudio se estima que el incremento en el riesgo aparece incluso con antecedentes familiares de tercer grado, aunque en menor medida. Así, se estima que la odds ratio (OR) es de 2.45 para las mujeres con familiares de primer grado diagnosticados de cáncer de mama, si el familiar es de segundo grado la OR es de 1.82 y en el caso de las mujeres con familiar de tercer grado, la OR se reduce a 1.35 (Slattery ML y col, 1993).
Desde 1980, ante la evidencia de la presencia de factores heredados responsables del agrupamiento familiar del cáncer de mama, se han realizado grandes esfuerzos por determinar el patrón de herencia del cáncer de mama en estas familias.
En Estados Unidos, una de cada 200 mujeres tiene predisposición heredada al cáncer de mama. Son mujeres que con frecuencia presentan antecedentes familiares, con múltiples casos de mujeres jóvenes afectas de la enfermedad en sus familias. Al tratarse de una mutación germinal la que causa la predisposición al cáncer, se encuentra en todas las células del organismo, por lo que se necesitan muy pocas mutaciones somáticas, en el ámbito de las células ductales de la mama, para que tenga lugar el desarrollo de la neoplasia. Puede ser heredada tanto de la madre como del padre, estando presente la mutación desde el nacimiento en las portadoras.
La predisposición al cáncer tiene una herencia dominante, con un 50% de riesgo de transmitir los alelos de las mutaciones a los hijos, y por tanto un 50% de riesgo de ser portador de la mutación genética (King MC y col, 1993).
3- PATRÓN DE HERENCIA DEL CÁNCER DE MAMA
Se definen las enfermedades mendelianas como aquellas enfermedades que son el resultado de un gen único heredado en un patrón simple descrito por Mendel en 1865. Todos los estudios realizados en el cáncer de mama familiar sugieren que los genes predominantes de la susceptibilidad heredada al cáncer de mama se transmiten de manera autosómica dominante. Muchos de los desórdenes genéticos más comunes de los adultos son enfermedades autosómicas dominantes, como el síndrome de cáncer de colon familiar, la poliquistosis renal, la enfermedad de Huntington y la neurofibromatosis. En el patrón de herencia autosómica dominante, a partir de uno de los padres afectos, pueden existir tres posibles genotipos: portador de dos copias (alelos) del gen no mutados (homocigoto normal), portador de una copia del gen mutado y la otra normal (heterocigoto) o los dos alelos del gen mutados (homocigoto). En los dos últimos casos se trataría de individuos afectados por la enfermedad o con riesgo de estarlo según la penetrancia del gen. La penetrancia es la probabilidad de que el efecto de una mutación llegue a ser clínicamente aparente. Es extremadamente raro que un individuo sea portador de las dos copias de un gen autosómico dominante relacionado con una enfermedad, en parte por el potencial letal de un feto homocigoto afecto. Dado que el gen que examinamos no está en los cromosomas que determinan el sexo (X o Y), el sexo de los portadores es irrelevante. Sin embargo en el caso del cáncer de mama con herencia autosómica dominante, se han visto diferencias en la penetrancia entre los portadores femeninos y los masculinos. Durante la meiosis cada gameto generado porta una copia del gen que estudiamos, lo que da lugar a una probabilidad del 50% de que cada uno de los descendientes herede una copia mutante del padre heterocigoto. Por tanto el patrón de pedigrí típico de una enfermedad autosómica dominante sigue un tipo de herencia vertical, con la mitad de los hijos de un padre afectado portadores de la enfermedad, mientras que ninguno de los descendientes de unos padres homocigotos estará afectado. Las mutaciones en el gen BRCA1 pueden ser detectadas en el 50% de los miembros de la familia, pero el cáncer de mama aparece solamente en los portadores femeninos de la mutación de este gen. A pesar de que no existe evidencia de que el gen de la susceptibilidad heredada del cáncer de mama esté vinculado al cromosoma X, las mutaciones en este gen no se asocian con el cáncer de mama en los hombres (Stratton MR y col,1994).
Sin embargo, un patrón autosómico dominante implica que tanto los hombres como las mujeres pueden ser portadores de la enfermedad. Se ha relacionado el cáncer de próstata con el cáncer de mama, encontrando algunos investigadores una mayor incidencia de cáncer de próstata entre los familiares de pacientes con cáncer de mama, respecto a los controles (Anderson DE y col, 1992).
4- SÍNDROMES DE CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO
Existen diferentes síndromes que incluyen un aumento en la incidencia de cáncer de mama. El estudio de numerosos pedigríes ha dado como resultado el reconocimiento de diferentes síndromes en los que predomina la existencia de cáncer de mama hereditario.
a- Síndrome de Li-Fraumeni
Se hereda de forma autosómica dominante con alta penetrancia. Incluye la asociación de tumores de mama, sarcomas de partes blandas, tumores cerebrales, leucemia y carcinomas suprarrenales. De las mujeres con este síndrome que presentan cáncer de mama, el 77% se diagnostican entre los 22 y 45 años y el 25% tienen tumores bilaterales. Cerca del 30% de los tumores descritos en estas familias son diagnosticados antes de la edad de 15 años. La alteración genética de base es una mutación en el gen p53, localizado en el cromosoma 17p13.1 (Li FP y col, 1988).
La prevalencia de las alteraciones en la línea germinal de la p53 entre las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama a una edad inferior a los 40 años se estima que es alrededor del 1%. Por tanto esta alteración no es una explicación común para la aparición de cáncer de mama en esta población.
b- Enfermedad de Cowden
También llamado síndrome de múltiples hamartomas que incluye lesiones mucocutáneas, tumores benignos de tiroides, pólipos de cólon, leiomiomas uterinos y cáncer de mama. El cáncer de mama afecta al 90% de las mujeres con una edad media al diagnóstico de 40 años. Con frecuencia es de presentación bilateral. Tiene herencia autosómica dominante con baja expresión. Hasta el momento no se ha hallado el gen responsable de este síndrome hereditario.
c- Síndrome mama-ovario o síndrome de Lynch
La asociación entre el cáncer de mama y ovario fue descrita por Lynch y avalado posteriormente por otros investigadores. Se estima que el riesgo acumulado de cáncer de mama o de ovario en las hijas de las madres afectas de este síndrome es del 46%,lo que se corresponde con una herencia autosómica dominante de alta penetrancia. En estas familias suele coexistir la asociación de cáncer de ovario con cáncer de mama de diagnóstico a una edad joven.
Narod y sus colaboradores encontraron una relación inequívoca entre el marcador genético D17S74 en 17q21 y la aparición de cáncer de ovario en los miembros de la familia (Narod SA y col, 1991).
d- Cáncer de mama hereditario sin asociación a otras neoplasias
Se trata de familias en las que la edad al diagnóstico es mayor que en otras formas hereditarias, aunque la edad media se encuentra por debajo de los 45 años (heterogeneidad en la distribución por edades). A menor edad de diagnóstico y mayor frecuencia de bilateralidad, es más pequeña la probabilidad de que la asociación sea debida al azar. Los estudios de ligamiento realizados para el marcador DS17S74 localizan el gen del cáncer de mama hereditario de inicio precoz en el cromosoma 17q21, aunque algunos estudios posteriores no han podido confirmarlo (Skolnick MH y col, 1990).
Existen algunas familias con patrón hereditario para el cáncer de mama de inicio tardío, en postmenopaúsicas, en las que se está investigando marcadores polimórficos de ligamiento con el gen del receptor de estrógenos.
e- Cáncer de mama y asociación a otras neoplasias con agregación familiar
Las neoplasias del tracto gastrointestinal son los tumores que con más frecuencia se presentan entre las familias con cáncer de mama. No se ha confirmado un patrón hereditario claro, pudiendo deberse la asociación a la alta incidencia de estos tumores entre la población general.
Barnes y sus colaboradores describen una familia con antecedentes de múltiples neoplasias (mama, endometrio, cerebral, colon, nasofaringe) no enmarcable en los síndromes anteriores, en la que madre e hija afectas de cáncer de mama presentan una gran acumulación de proteína p53 normal tanto en tejidos mesenquimales como en el propio tumor, lo cual sugiere que podría tratarse de un nuevo síndrome (Barnes DM y col, 1992).

5- GEN BRCA1 Y SUSCEPTIBILIDAD HEREDADA AL CÁNCER DE MAMA
El análisis de segregación es el método cuantitativo para poner de manifiesto sí la distribución de una determinada característica genética dentro de las familias es compatible con la herencia mendeliana. Esta técnica ha servido para, de una forma reiterada, demostrar la existencia de una predisposición hereditaria autosómica dominante en el cáncer de mama.
La primera evidencia de que existía un gen dominante de la susceptibilidad al cáncer de mama aparece en el año 84 mediante un modelo estadístico utilizado por Williams a partir del estudio de 200 pedigríes (Williams y col, 1984). Estos pedigríes fueron obtenidos a partir de 300 mujeres con cáncer de mama pertenecientes al Danish Cancer Registry, un registro epidemiológico de tumores. El noventa y cinco por ciento de los diagnósticos fueron confirmados. En este estudio la penetrancia del gen estaba relacionada con la edad.
Estudios posteriores, como el realizado por Newman en el año 88 (Newman y col, 1988), vinieron a corroborar los hallazgos de los estudios daneses, pero no fue hasta el año 90 en que esta hipótesis fue probada por Hall y sus colaboradores (Hall y col, 1990).
Los estudios de ligamiento pretenden descubrir aquellos marcadores (polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción) que se cotransmiten con el rasgo "cáncer de mama hereditario ", para así, mediante la construcción de mapas de ligamiento, poder localizar al gen implicado. El primer paso consiste en seleccionar familias con una muy alta probabilidad de cáncer de mama hereditario. Algunos grupos de investigadores escogen aquellas en las que al menos existen tres casos de cáncer de mama entre los familiares de primer grado. No existe ningún método estadístico infalible para distinguir las familias con susceptibilidad hereditaria de aquellas en que los casos son esporádicos. Para intentar localizar un gen mediante estudios de ligamiento, hay que seleccionar alguna región del cromosoma candidata, es decir, la que con más probabilidad contenga el gen. En el caso del cáncer de mama hereditario, los primeros estudios realizados han seleccionado el cromosoma 17q porque contiene:
  • el gen de una forma truncada del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)
  • el gen de la estadiol-17 beta deshidrogenasa
  • el homebox2
  • el nm23
  • el gen del receptor alfa del ácido retinoico y
  • El wnt3, que es homólogo al descrito para la integración del virus del tumor mamario del ratón.
Otros estudios seleccionaron diferentes regiones cromosómicas basados en otros genes candidatos, algunos de ellos obtenidos a través de la pérdida de la heterozigosidad. Los estudios de ligamiento han permitido encontrar una asociación entre el marcador DS17S74 localizado en el cromosoma 17q21 y el rasgo del cáncer de mama hereditario, región que podría contener el gen del cáncer de mama hereditario, al que se le denomina BRCA1.
Hall y un grupo de investigadores de la Universidad de California, estudiaron 146 casos de cáncer de mama pertenecientes a 23 familias, con 329 parientes sanos. Estas familias compartían las características epidemiológicas de cáncer de mama familiar: edad más joven al diagnóstico, mayor frecuencia de cáncer de mama bilateral y más casos de cáncer de mama masculino. En este grupo de estudio, los autores encontraron que existía ligamiento a un locus polimórfico (DS17S74) localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (Hall JM y col, 1990).
Posteriormente, se ha encontrado un marcador (DS17S574) que se encuentra más cerca de la región que puede contener el BRCA1 (17q12-q21) y que muestra un menor índice de recombinación que el marcador previo (Hall JM, y col, 1992).
Otros grupos de investigadores encontraron ligamiento inequívoco entre el marcador estudiado por Hall y familias con cáncer hereditario de mama y ovario, confirmando la localización de un gen que confiere susceptibilidad a padecer esta enfermedad en el locus del BRCA1, 17q21 (Narod SA y col, 1991). Estos datos proporcionaron una fuerte evidencia de que las mutaciones germinales en el BRCA1 dan lugar a la aparición del síndrome de cáncer de mama y ovario.
Esta hipótesis fue confirmada posteriormente con el aislamiento del gen mediante clonación posicional en el año 94 (Miki y col, 1994).
5.1-Estructura del gen BRCA1 y función de su proteína
La estructura de un gen junto con sus mutaciones puede dar la clave de su función, además de permitir la identificación de los dominios críticos de la proteína resultante.
El BRCA1 es un gen largo, con 5592 nucleótidos que están distribuidos en una región genómica de 100 Kb con 22 exones, y codifica una gran proteína de 1863 aminoácidos. La mayor parte del BRCA1 no muestra homología con ningún otro gen conocido. Sin embargo, la proteína BRCA1 presenta una secuencia en el extremo aminoterminal de 126 aminoácidos que constituyen un dominio con dedos de zinc (RING finger motif) que suele mediar la unión a DNA o a otra proteína, y un dominio acídico, lo que la hacen candidata a ser un factor de transcripción. De este modo, se especula que la proteína BRCA1 se uniría a regiones específicas del DNA y controlaría la expresión de otros genes. El resto del gen proporciona poca información acerca de su función, pero estudios recientes han identificado una señal funcional de localización nuclear, un dominio de activación transcripcional, y un lugar de unión para la proteína RAD51 (Scully R y col, 1997). Esta proteína está involucrada en los mecanismos de control de la recombinación del cromosoma y en el mantenimiento de la integridad del genoma, ambas funciones ligadas a fases específicas del ciclo celular.
Se ha asociado el BRCA1 con los mecanismos que controlan el ciclo celular. En las líneas celulares de cáncer de mama tratadas con estrógenos, BRCA1 y el RNA mensajero de la ciclina A, están aumentados en puntos específicos del ciclo celular. Se sabe también que la expresión y la fosforilación de la proteína BRCA1 es dependiente del ciclo celular, observándose los mayores niveles de expresión y fosforilación de la proteína en la fase S. Por último las quinasas dependientes de ciclinas que controlan la transición de la fase G1 a la fase S del ciclo celular son capaces de unirse a la proteína BRCA1 y fosforilarla. Todos estos hallazgos sugieren que la función de la proteína BRCA1 puede ser regulada por la fosforilación de las quinasas dependientes de ciclinas (Blackwood MA y col, 1998).
5.2-BRCA1, un gen supresor de tumores
La proteína BRCA1 se localiza en el núcleo de las células normales, pero en las células de los cánceres esporádicos de mama y ovario se ubicaba inicialmente en el citoplasma, hipotetizando que su secuestro en el mismo conducía a la pérdida de su actividad normal y al desarrollo de cáncer de mama. Esta hipótesis ha sido rebatida por otros autores que, mediante el uso de anticuerpos monoclonales, la han situado también en el núcleo y en el aparato de Golgi, desde donde es secretada al medio externo por las células tumorales que la sobreexpresan. En este caso la activación de la proteína BRCA1 tendría lugar fuera de la célula y por tanto parece improbable que active la transcripción de otros genes directamente. Se ha encontrado una pequeña región de 10 aminoácidos que es muy homóloga a otra secuencia presente en las graninas, proteínas secretadas por las células cromafines de las glándulas suprarrenales. La confirmación de que la proteína BRCA1 es secretada implicaría la existencia de un receptor para BRCA1, de manera que las drogas que activasen el receptor serían en teoría útiles en el tratamiento del cáncer de mama (Stratton MR, 1996).
En contra de esta teoría, y más recientemente, se ha señalado que la proteína BRCA1 es exclusivamente nuclear en todos los tipos celulares, y que los resultados contradictorios anteriores han sido fruto de problemas técnicos. Se ha identificado una señal funcional de localización nuclear en el exón 11 del BRCA1, y esta señal parece ser esencial en el transporte del BRCA1 desde el citoplasma a través de la membrana nuclear (Thakur S y col, 1997).
El gen BRCA1 se expresa en distintos epitelios del organismo durante el desarrollo, y su expresión se ve aumentada durante el embarazo y disminuye tras el parto. Se ha observado que el BRCA1 es inducido por estrógenos. La inhibición del BRCA1 causa un aumento de la proliferación de células de epitelio mamario tanto normales como cancerosas. En los cánceres de mama hereditarios y en algunos esporádicos, se ha detectado una menor expresión de la proteína BRCA1 normal. Al inocular células humanas de cáncer de mama a ratones se ha observado que el gen BRCA1 es capaz de inhibir el desarrollo de tumores, e incluso la expresión del gen elimina en ocasiones tumores preexistentes, alargando la vida de los animales. De acuerdo con esto la expresión del gen normal, pero no de las formas mutadas, inhibe el crecimiento de células tumorales de mama y ovario. La delección de los diez últimos aminoácidos de BRCA1 es suficiente para abolir su capacidad de inhibir el crecimiento tumoral. En tumores de mama de pacientes no seleccionadas por su historia familiar, la expresión de niveles bajos de BRCA1, que va desde un 50% de los valores del epitelio normal a su total ausencia, sugiere también un papel de la proteína BRCA1 en la inhibición del crecimiento celular (Stratton MR 1996).
Aproximadamente la mitad de los tumores de mama y ovario de las portadoras de mutaciones presentan la pérdida de la copia normal del BRCA1, quedando sólo la forma que contiene la mutación heredada, esto es lo que se denomina la pérdida de la heterocigosidad (LOH). La pérdida de la heterocigosidad de manera constante en un mismo locus, utilizado como marcador genético en tumores de muchos pacientes, se ha considerado como una fuerte evidencia de la existencia de un gen supresor de tumores en esa región. El estudio de la LOH en familias con cáncer de mama sugiere que los cromosomas 8p, 16q, 17p, 17q y 19p presentan este fenómeno de pérdida de la copia normal del gen en al menos un 20% de los tumores examinados. (Lindblom A y col, 1993).
El cromosoma 17 contiene al menos tres genes supresores de tumores conocidos, BRCA1, NF1 y p53. El análisis detallado de este cromosoma sugiere la presencia de cinco regiones distintas de pérdida de cromosoma, p53 y BRCA1 son dos de ellas. Parece que la LOH en áreas específicas del cromosoma puede estar asociado con diferencias en las características clínicas de los tumores. En definitiva el análisis de la pérdida de la heterocigosidad puede ser de utilidad como herramienta genética en la identificación de genes supresores de tumores relacionados con el cáncer de mama.
En un estudio se ha observado que los niveles de RNA mensajero del BRCA1 son mayores en el epitelio normal de mama que en los tumores esporádicos de mama. La expresión de la proteína BRCA1 disminuía tras la introducción del RNA mensajero antisense, con un aumento significativo de la tasa de crecimiento celular (Thompson ME y col, 1995).
Todo esto indica el carácter del BRCA1 como gen supresor y su efecto específico sobre cánceres de mama.
5.3-Tipos de mutaciones de BRCA1
Las mutaciones más frecuentes en el gen BRCA1 corresponden a delecciones o inserciones de bases que provocan un desplazamiento de la fase de lectura, originando muchas veces un codón de terminación que causa la producción de proteínas truncadas a las que les falta desde un 5% a un 99% de su secuencia de aminoácidos. Son las llamadas mutaciones frameshift, que aparecen hasta en el 71% de los casos. Si el número de nucleótidos que sufre la delección o inserción no es múltiplo de tres, se produce el cambio en la lectura de la estructura, lo cual conduce a una alteración en el resto de la traducción de la proteína. Sin embargo es más frecuente es encontrar una señal de stop que trunca la proteína de forma prematura.
Existen mutaciones puntuales consistentes en la sustitución de un solo nucleótido. Cuando este cambio altera un solo aminoácido, pero no al resto de la proteina, se denomina mutación missense. Si el nucleótido que es sustituido provoca un codón stop, finalizando la traducción de la proteína, se conoce como mutación nonsense.
Se pueden encontrar otras mutaciones en los puntos de splicing, las splice-site que tiene lugar en la secuencia intrónica del DNA y da lugar a una proteína aberrante. Cuando la mutación se produce en una región reguladora de genes (regulatory mutation), causa la pérdida de la síntesis de proteínas del cromosoma mutado.
En el 86% de los casos, las mutaciones encontradas son frameshift, nonsense, splice-site o de región reguladora y todas ellas conducen a una proteína truncada. Es posible que la frameshift sea la mutación más frecuente, al ser la que se detecta con más facilidad.
Desde antes del aislamiento del BRCA1 se sugería que las diferentes mutaciones podrían conferir distintos riesgos de cáncer. En cualquier caso la mayoría de las mutaciones proporcionarían un alto riesgo de cáncer de mama y un riesgo moderado de cáncer de ovario. Posteriormente se ha propuesto un modelo biológico para explicar la existencia de estas dos variantes. Las mutaciones de BRCA1 que dan lugar a una proteína truncada en familias con una alta incidencia de tumores de ovario tienden a estar localizadas en los dos tercios 5’ del gen, mientras que en aquellas familias que presentan exclusivamente o de forma predominante, cáncer de mama, las mutaciones se localizan en el tercio 3’ restante del gen (Gayther SA y col, 1995). La hipótesis para esta observación es que existe un dominio en las cercanías del aminoácido 1400 de la proteína BRCA1 (entre el 600 y el 1600) que confiere protección contra el cáncer de ovario. Cuando se suprime este dominio por una mutación de la línea germinal truncante, el riesgo de cáncer de ovario es alto. Por el contrario si este dominio permanece intacto el riesgo de cáncer de ovario es muy bajo.
Aunque existen otros estudios que confirman las diferencias en el riesgo de desarrollar cáncer de ovario según las distintas mutaciones de BRCA1, no todos detectan esta correlación entre la posición de la mutación y el riesgo de cáncer de ovario.
El gran tamaño del gen y de la proteína BRCA1 dificultan obviamente la identificación de las regiones críticas donde se acumulan las mutaciones en los pacientes. Para ello se ha realizado un proyecto de colaboración entre diversos laboratorios americanos y europeos coordinado por el Nacional Cáncer Center for Human Genome Research de EE.UU. Como resultado de esta colaboración se ha llegado al conocimiento de puntos en la secuencia de BRCA1 con una mayor incidencia de mutaciones, que se localizan en los exones 11, 2 y 20 (Stratton MR, 1996).
Las mutaciones que se repiten en los estudios realizados mayor número de veces son; 5382 ins C en el codón 1756, la 185 del AG en el codón 23 y la 4184 del 4 en el codón 1355. Las dos primeras han sido encontradas en múltiples ocasiones en mujeres no seleccionadas por su historia familiar o con historia familiar mínima (Shattuck-Eidens D y col, 1995).
Un estudio realizado entre las mujeres menores de 40 años con cáncer de mama pertenecientes a la población de judíos askenazis americanos, demuestra una prevalencia de la mutación 185 del AG del 21%, siendo del 1% entre la población judía no afecta. Las portadoras de esta mutación presentan un aumento del riesgo de padecer cáncer de mama a una edad temprana de 27 veces, con un riesgo atribuido del 20% (Fitzgerald MG y col, 1996).
5.4-Cáncer de mama atribuible al gen BRCA1
Los primeros estudios que localizaron el gen de susceptibilidad heredada al cáncer de mama en el cromosoma 17, estimaban que el 90% de los cánceres familiares de mama y ovario, es decir aquellos con cuatro o más casos de cáncer de mama diagnosticados a edad temprana y al menos un caso de cáncer de ovario, estaban ligados a este locus. En aquellas familias en las que solo existen casos de cáncer de mama, un 45% estaban ligados al 17q21 (Easton DF y col, 1993).
En 1994 se localizó otro gen relacionado con la susceptibilidad heredada al cáncer de mama, el BRCA2, ligado al cromosoma 13. Este gen podría ser el responsable del 25-30% de los casos de cáncer de mama (Wooster R y col, 1994).
Pero los primeros estudios de ligamiento tendían a sobrestimar la verdadera cuantía de cánceres de mama hereditarios debidos a la existencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, como ha sido demostrado más recientemente en estudios realizados en familias en las que no se ha realizado análisis de ligamiento, pero que presentaban el más típico espectro de cáncer de mama familiar. En estos estudios las mutaciones de BRCA1 aparecen en un 11-17% de los casos de cáncer de mama hereditario. En familias con cáncer de mama y ovario hasta un 45% pueden ser portadoras de mutaciones en el gen BRCA1 (Serova OM y col, 1997) (Shattuck-Eidens D y col, 1997) (Couch FJ y col, 1997).
Para intentar hacer una estimación más exacta de los cánceres de mama familiares atribuibles a las mutaciones del BRCA1, algunos grupos han estado trabajando en modelos basados en factores individuales y familiares para predecir la probabilidad de encontrar mutaciones germinales del gen.
Han encontrado algunos rasgos que aumentan la probabilidad de poseer mutaciones de BRCA1: la existencia de cáncer de mama y ovario en un mismo individuo de la familia, el diagnóstico de cáncer de mama a una edad joven, y la existencia entre los ancestros de judíos Askenazis (a causa de la alta frecuencia de mutaciones en esta población) (Berry DA y col, 1997).
Estos estudios y otros que están en marcha en la actualidad serán de gran utilidad en la práctica clínica para elegir aquellas mujeres de mayor riesgo para realizar los estudios genéticos en busca de las mutaciones del gen BRCA1.
5.5-Riesgo de padecer cáncer de mama en las portadoras de mutaciones
Claus, en un grupo de 4730 pacientes con cáncer de mama diagnosticado entre los 20 y 54 años, y 4688 controles, detectó la existencia de un alelo autosómico dominante que llevaba a un aumento en la susceptibilidad de cáncer de mama (Claus EB y col, 1991). El riesgo acumulado de cáncer de mama a lo largo de la vida para las mujeres que eran portadoras del gen de susceptibilidad, se estimaba en un 92%, mientras que en las no portadoras el riesgo acumulado se estimaba en un 10% aproximadamente.
Aunque la penetrancia del gen es alta, ha sido sobrevalorada inicialmente sobre todo a causa de las características de las familias usadas para los estudios genéticos. Se ha estimado que las mujeres portadoras de la mutación presentaban un riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida de un 85-87% y un riesgo de desarrollar cáncer de ovario de un 40-60% (Ford D y col, 1994) (Easton DF y col, 1995). El riesgo acumulado de desarrollar un cáncer de mama contralateral en estas mujeres portadoras de mutaciones de BRCA1 que siguen vivas a los 70 años, se ha calculado en estos trabajos que es del 65%.
Se ha sugerido también que los portadores de esta mutación poseen un incremento del riesgo de desarrollar otras neoplasias como cáncer del colon o de próstata en los hombres. A diferencia de lo que ocurre con el cáncer de mama estos tumores no aparecen a edades menores de lo habitual (Rosenblatt KA y col, 1991) (Anderson DE y col, 1992).
Estudios más recientes realizados en la población de mujeres con cáncer de mama y ovario, sugieren que la penetrancia es de un 70-75% para el cáncer de mama y de un 20-30% para el cáncer de ovario (Serova OM y col, 1997).
Existen diferentes razones que justifican las discrepancias encontradas entre los primeros estudios, de ligamiento, y los más actuales. En primer lugar, en los estudios de ligamiento solo se tenían en cuenta las familias más afectadas por cáncer de mama familiar. Por otra parte, incluso las técnicas más sensibles fallan a la hora de detectar mutaciones que no se encuentran en la región del gen que codifica para la proteína BRCA1 y que son capaces de ser detectadas por el análisis de ligamiento (representa un 10-20% de las mutaciones) y finalmente, se han utilizado técnicas de cribaje de las mutaciones de la región codificante del gen, de menor sensibilidad, mientras que las familias perdidas serían detectadas por análisis de ligamiento.
5.6-Diferencias clínico-patológicas entre cáncer de mama hereditario y esporádico
Basándose en los estudios epidemiológicos, se acepta que los cánceres de mama hereditarios poseen características clínicas e histopatológicas diferentes de las que presentan los cánceres de mama esporádicos. Entre estas características se incluyen la edad más joven al diagnóstico, la frecuencia de afectación bilateral, y características histopatológicas de peor pronóstico (aneuploidía, alto grado histológico, índice de proliferación elevado) (Hall JM y col, 1990) (Jacquemier J y col, 1995) (Marcus JN y col, 1996).
Desde la localización y posterior clonación del gen BRCA1se han podido realizar estudios que distinguen con más precisión los casos de cáncer hereditario de los esporádicos, para poder luego determinar las posibles diferencias clínicas y patológicas entre ambos. El conocimiento de estas características tendría importantes implicaciones en la vigilancia, diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama en las portadoras de mutaciones del BRCA1 (Breast Cancer Linkage Consortium, 1997).
Antes de que se pudieran realizar las técnicas de secuenciación del gen, algunos grupos de trabajo analizaron los tumores de familias con cáncer de mama. Marcus y colaboradores, encontraron que aquellas mujeres con cáncer de mama y una alta probabilidad de ser portadoras de mutaciones en el gen BRCA1, presentaban una mayor incidencia de tumores aneuploides y tenían una alta fracción de fase S. En estas pacientes era raro encontrar tumores tubulares o lobulares. Pero paradójicamente cuando estos autores analizaron la supervivencia libre de enfermedad, era mayor entre las mujeres con alta probabilidad de ser portadoras de la mutación en BRCA1 que en el grupo control. Del mismo modo, la tasa de muertes también presentaba una tendencia a ser más baja en el grupo de las portadoras. Sin embargo, cuando se ajustaban estas tasas por la edad y el estadio de las pacientes no encontraron diferencias entre el grupo de las probables portadoras y el grupo control (Marcus JN y col, 1996). Estos datos han sido confirmados por otros investigadores (Lynch HT y col, 1994).
En los casos de cáncer de ovario asociado a mutaciones de BRCA1 también ha sido descrita esta ventaja en la supervivencia entre las portadoras con respecto al grupo control por otros investigadores (Rubin SC y col, 1996).
Por otra parte se ha publicado un estudio que concluye en que existe una mayor supervivencia para las pacientes con cáncer de mama familiar ligado al BRCA1 comparadas con pacientes del registro de cáncer de mama diagnosticadas a una edad similar. Sin embargo sus autores no muestran datos acerca del estadio de la enfermedad en estas pacientes (Porter DE y col, 1994).
Existen, por tanto, datos contradictorios en la literatura acerca de sí la existencia de mutaciones en el gen BRCA1 confiere un pronóstico adverso a las mujeres con cáncer de mama hereditario frente aquellas con cáncer esporádico, es decir no asociado a la existencia de mutaciones en este gen. Una posible explicación para estos datos conflictivos podría ser las diferencias en la definición de cáncer de mama familiar y en las poblaciones estudiadas así como de los grupos control en los estudios mencionados.
Se ha correlacionado la supervivencia de los cánceres de mama asociados al BRCA1 con la posición de las mutaciones en el gen. Las mutaciones que afectan al dominio terminal podrían estar relacionadas con tumores altamente proliferativos, afectando a los resultados clínicos de los cánceres de mama asociados al BRCA1 (Sobol H y col, 1996).
En los estudios mencionados que analizan la supervivencia de los cánceres de mama ligados al BRCA1, las mutaciones del gen no han sido probadas. En estos trabajos, no se tienen en cuenta algunos factores importantes como la edad (estableciendo grupos comparables en los casos y en los controles) y esto podría dar lugar a interpretaciones erróneas. Por otra parte, los estudios de ligamiento realizados en familias que tienen un gran número de parientes vivos, hace que sea más fácil sacar conclusiones que introducen un sesgo en la longevidad.
Parece, pues, clara la necesidad de realizar más estudios en poblaciones con mutaciones probadas de BRCA1 y no seleccionadas en un intento de establecer el auténtico valor pronóstico de las mutaciones de este gen en las mujeres con cáncer de mama.


Autores:
Dra Antonia Márquez Aragones. Oncólogo Médico. Email: antoniamarquez@yahoo.com
Dr Rafael Trujillo Vilchez. Oncólogo Médico. Email: rafaeltruj@yahoo.com
Página Web: http://www.airtel.net/personal/rafaeltrujillo/

http://www.medspain.com/n6_sept99/cancer_mama.htm


Mutaciones del BRCA 1 y BRCA 2

El gen BRCA1 y la función de su proteína
Los tumores asociados a la mutación del BRCA1 son predominantemente del tipo basal, por su biología son de mal pronóstico. No hay actualmente un tratamiento específico para este subgrupo de pacientes. Hay datos que indican que este tipo de tumores son particularmente quimiosensibles para los cuales se debe considerar terapia con platino considerando los defectos en las vías de reparación del DNA- BCRA1.
El gen BRCA1 se expresa en distintos epitelios del organismo durante el desarrollo, y su expresión se ve aumentada durante el embarazo y disminuye tras el parto. Se ha observado que el BRCA1 es inducido por estrógenos.
La inhibición del BRCA1 causa un aumento de la proliferación de células de epitelio mamario tanto normales como cancerosas. En los cánceres de mama hereditarios y en algunos esporádicos, se ha detectado una menor expresión de la proteína BRCA1 normal. De acuerdo con esto la expresión del gen normal, pero no de las formas mutadas, inhibe el crecimiento de células tumorales de mama y ovario. La delección de los diez últimos aminoácidos de BRCA1 es suficiente para abolir su capacidad de inhibir el crecimiento tumoral.
Aproximadamente la mitad de los tumores de mama y ovario de las portadoras de mutaciones presentan la pérdida de la copia normal del BRCA1, quedando sólo la forma que contiene la mutación heredada. Todo esto indica el carácter del BRCA1 como gen supresor y su efecto específico sobre cánceres de mama. El síndrome del cáncer hereditario relacionado con el BRCA 1 tiene un fenotipo patológico característico[5]que consiste en un aumento en el número de cánceres aneuploides, bajos índices de ADN aneuploide, más carcinomas medulares y una alta tasa de proliferación medida por citometría de flujo de ADN y el grado de mitosis y menor evidencia de carcinoma intraductal in situ que en el cáncer de mama en general.
Tipos de mutaciones de BRCA1
Las mutaciones más frecuentes en el gen BRCA1 corresponden a delecciones o inserciones de bases que provocan un desplazamiento de la fase de lectura, Son las llamadas mutaciones frameshift, que aparecen hasta en el 71% de los casos. Existen mutaciones puntuales consistentes en la sustitución de un solo nucleótido, se denomina mutación missense. Si el nucleótido que es sustituido provoca un codón stop, finalizando la traducción de la proteína, se conoce como mutación nonsense. Es posible que la frameshift sea la mutación más frecuente, al ser la que se detecta con más facilidad.
Se han encontrado algunos rasgos que aumentan la probabilidad de poseer mutaciones de BRCA1: la existencia de cáncer de mama y ovario en un mismo individuo de la familia, el diagnóstico de cáncer de mama a una edad joven, y la existencia entre los ancestros de judíos Asquenazíes. Las portadoras de esta mutación presentan un aumento del riesgo de padecer cáncer de mama a una edad temprana de 27 veces, con un riesgo atribuido del 20%. Estas observaciones serán de gran utilidad en la práctica clínica para elegir aquellas mujeres de mayor riesgo para realizar los estudios genéticos en busca de las mutaciones del gen BRCA1.
Desde la localización y posterior clonación del gen BRCA1 se han podido realizar estudios que distinguen con más precisión los casos de cáncer hereditario de los esporádicos, para poder luego determinar las posibles diferencias clínicas y patológicas entre ambos. El conocimiento de estas características tendría importantes implicaciones en la vigilancia, diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama en las portadoras de mutaciones del BRCA1. 
El gen BRCA 2
Con respecto a las mutaciones del BRCA2 se asocian con el subtipo luminal y son de alto grado histológico. Son de buen pronóstico. Su tratamiento estándar es la terapia hormonal y no se sabe si se benefician con tratamiento quimioterápico adicional.
En 1994 se localizó este gen relacionado con la susceptibilidad heredada al cáncer de mama, ligado al cromosoma 13. Este gen podría ser el responsable del 25-30% de los casos de cáncer de mama.
La mujer portadora de la mutación BRCA2 tendría un riesgo perpetuo de cáncer de mama de aproximadamente 85%, y su riesgo para cáncer ovárico está en el rango de 10-20%.
El varón portador de la mutación BRCA2 tienen un 7% riesgo perpetuo aproximado para cáncer de mama.
Estudios genéticos
Estos estudios tienen limitaciones. No todas las portadoras de estas mutaciones desarrollarán cáncer de mama u ovario y no toda mutación detectada tiene importancia clínica.
Las mujeres con mutaciones del BRCA1 y BRCA 2 tienen a lo largo de su vida un riesgo del 80% para desarrollar cáncer de mama y un 20 a 80% cáncer de ovario.

Medidas para reducir el riesgo de cáncer de mama

 Prevención representa reducción de riesgo. Desafortunadamente, no todo el mundo comprende que las medidas preventivas frecuentemente no eliminan completamente un riesgo - sólo lo reducen. Si bien la magnitud de la reducción del riesgo es una consideración importante - especialmente frente a una enfermedad como el cáncer de mama - no deja de ser cierto que no es aceptable cualquier intervención preventiva:, debe haber un balancefavorable entre riesgos, molestias, sufrimientos, secuelas y gastos, por una parte, y beneficios, por otra. Esta consideración es particularmente importante si se considera que las estrategias de prevención deben aplicarse por tiempo prolongado (años, décadas) a personas sanas.En la siguiente revisión se examinan las ventajas y desventajas de diversas estrategias de prevención (disminución del riesgo) de cáncer de mama, particularmente para las mujeres en situación de riesgo elevado.
2-a) Primer paso: estimación del riesgo individual
        Este punto no es simple. El riesgo de contraer cáncer de mama en la población femenina general no es bajo. Las estimaciones de riesgo acumulativo en la vida han sido criticadas por la forma en que se han presentado los datos (expresiones del estilo "una de cada siete" y similares tienen el defecto de sobreestimar el riesgo, al presentarlo como una cifra acumulativa de toda la vida, hasta la edad de 70 u 80 años). En la mayoría de los países industrializados, el número de casos nuevos (incidencia) de cáncer de mama fluctúa entre 30 y 50 casos por cada 100.000 mujeres por año. Pero el desafío es refinar la estimación de riesgo para una mujer individual, no para un país.
        Se han desarrollado modelos matemáticos para estimar el riesgo individual acumulativo de desarrollar cáncer de mama, en base a extensas observaciones epidemiológicas. De todos modos, en el mejor de los casos, se trata de una estimación, con un margen no despreciable de error.
        El modelo de Gail (Tabla 1) es uno de los más utilizados, y toma en cuenta antecedentes familiares (número de casos de cáncer de mama en la línea familiar) y personales (edad, fecha de la menarca, edad al nacimiento del primer hijo vivo, antecedente de biopsias mamarias, biopsias con hiperplasia atípica). Este modelo ha sido validado clínicamente y fue tomado como base para decidir la inclusión de mujeres en estudios de prevención, tales comoel ensayo P-1, que comparó tamoxifeno versus placebo.
Tabla1Modelo de Gail
Factores de riesgo para contraer cáncer de mama - elementos para el cálculo estimativoEntre paréntesis se señalan los factores asociados con un riesgo más elevado
·         Edad a la primera menstruación ( < 12 años)
·         Número de biopsias mamarias previas ( 2 o más)
·         Hiperplasia atípica en una biopsia mamaria (presente)
·         Edad al primer nacimiento de feto vivo ( = 30 años, o bien nulípara)
·         Número de familiares de primer grado con historia de cáncer de mama (madre y hermana)
·         Edad (= 50 años)
Advertencia: este modelo ha sido desarrollado para identificar preliminarmente un subgrupo de mujeres con riesgo de cáncer de mama superior al de la población general. No está pensado como un "auto-test", sino como orientación pautada para un profesional.
        Cuando la historia familiar es suficientemente "fuerte", puede ser útil buscar asesoramiento especializado, a fin de decidir si conviene realizar tests de predisposición genética. Antes de tomar tal decisión, es bueno recordar que solamente 5 a 10% de los cánceres de mama ocurren en mujeres con una predisposición genética definida. En otras palabras, en la enorme mayoría de los casos en la población general, no se logra identificar una "marca" genética. Estimaciones iniciales indicaron que las mujeres portadoras de BRCA 1 y BRCA 2 tendrían un riesgo acumulativo de cáncer de mama invasor de 55 a 85% hasta la edad de 70 años, y 15 a 65% de riesgo de cáncer epitelial de ovario. En estas mujeres, el riesgo comienza a elevarse alrededor de los 25 años de edad. La sobrevida promedio una vez desarrollado el cáncer de mama es similar a la de las pacientes de similar edad, con cáncer de mama esporádico (no-hereditario): aproximadamente 50% a 10 años.
2-b) Segundo paso:
Análisis crítico de las opciones
        Recordemos que "no decidir es tomar una decisión". A veces el temor paraliza. Pero eso no significa que "no se está decidiendo", sino que se está dejando seguir adelante un proceso biológico y personal-subjetivo.El balance para la toma de decisión depende de si la mujer se halla en un grupo de riesgo "estándar" o "alto". Las mujeres en alto riesgo de contraer cáncer de mama tienen una gama limitada de opciones - todas, muy difíciles: controles periódicos, quimioprevención con medicamentos, y cirugía - mastectomía bilateral profiláctica, o bien ooforectomía.
Medidas de reducción de riesgo
     Medidas no bien estandarizadas, tales como cambios en el estilo de vida, dieta, actividad física, etc, aún no han sido evaluadas en estudios formales. Es cierto que tratar de mantener un peso corporal apropiado (no excedido, cercano al "peso ideal recomendado" para la edad, talla y superficie corporal), así como una dieta saludable y un cierto nivel de actividad física son beneficiosos para la salud en general. Pero no sabemos lo suficiente sobre si brindarían protección concreta contra el riesgo de cáncer de mama. Son buenas medidas, en general, pero por diferentes motivos. Lo anteriormente expuesto no significa que las medidas no estudiadas sean inefectivas - simplemente, no sabemos. Y no es el caso de estar "experimentando en el propio cuerpo", con consecuencias potencialmente desagradables.
2-c) Tercer paso: Toma de decisión para mujeres en alto riesgo - Opciones en la clínica   Por mucho que se dé vueltas al tema, las opciones disponibles para una mujer con alto riesgo de cáncer de mama son complejas, y no exentas de riesgos. Hay dos enfoques:
Pesquisa periódica ("screening"), orientada hacia la detección precoz:                Autoexamen mamario                Examen mamario clínico                Mamografía de control y resonancia   
 La primera decisión si se va a optar por "controles periódicos" que representan estrategias de detección precoz, es saber que, rigurosamente hablando, no se está previniendo la aparición de un nuevo cáncer de mama, sino las consecuencias peligrosas de que el mismo se detecte más tardíamente - en otras palabras - se va a disminuir el riesgo de muerte por cáncer de mama, pero no la aparición del cáncer.
La alternativa es optar por conductas de verdadera disminución del riesgo de aparición de cáncer, es decir, prevención primaria en sentido estricto (reducir las probabilidades de desarrollar cáncer de mama). A una reducción del riesgo de contraer cáncer de mama sigue además, razonablemente, una reducción de la mortalidad por la misma enfermedad.

Medidas de reducción del riesgo (quimioprevención o cirugía).Quimioprevención. Ooforectomía. Mastectomía bilateral Quimioprevención

Es una opción para portadoras
Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos como el tamoxifeno reducen la incidencia de cáncer en el 62% de los portadores de la mutación BRCA2 (tienen receptores estrogénicos) no así en las portadoras del BRCA1 que carecen de éstos receptores.
Otra opción es el raloxifeno.
 Al momento presente, sólo se ha aprobado el tamoxifeno para la quimioprevención del cáncer de mama. La aprobación se basó en los resultados del estudio conocido como P-1, llevado a cabo por el grupo cooperativo NSABP en los EEUU y Canadá, con la participación de más de 13.000 mujeres en alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. El ensayo fue aleatorizado, a doble ciego, contra placebo. En el estudio, el tamoxifeno - a la dosis de 20 mg diarios por 5 años - redujo el riesgo de cáncer invasor en 49%, y el de carcinoma in situ en 50%. En el subgrupo de mujeres menores de 50 años de edad, la reducción de incidencia de cáncer invasor de mama fue de 44%. El efecto protector del tamoxifeno dependió de la presencia de receptores estrogénicos: se redujo la incidencia de tumores con receptores estrogénicos en 69%; en cambio, el tamoxifeno no tuvo efecto sobre la incidencia de tumores con receptores hormonales negativos. En otras palabras, podría decirse que el tamoxifeno "seleccionó" una mayor proporción de tumores con receptores negativos - si bien el número total de cánceres se redujo a la mitad.
El tamoxifeno no es un fármaco inocuo, y las consideraciones de seguridad son muy importantes para una medida de prevención que se aplicará por varios años a un gran número de mujeres sanas.
Los efectos adversos serios incluyen:
Eventos vasculares: accidente cerebrovascular, tromboembolismo pulmonar.
Trombosis venosa profunda Cáncer de endometrio Cataratas         Como sucede con todos los tratamientos, el tamoxifeno no es apropiado para todas las mujeres, y sus beneficios no han sido reproducidos en otros ensayos clínicos Quedan aún sin definir varios temas:
·         no hay datos sobre tamoxifeno más allá de 5 años de quimioprevención
·         no hay estudios formales sobre la relación dosis-efecto para el tamoxifeno

Opciones quirúrgicas[9]1. Ooforectomía bilateral

La remoción quirúrgica de ambos ovarios es una de las opciones disponibles para reducir el riesgo de cáncer de mama. Si se compara con las mujeres que alcanzan su menopausia naturalmente, la ooforectomía bilateral realizada antes de los 40 años de edad reduce el riesgo de cáncer de mama en un 50%, inclusive en mujeres portadoras de mutaciones de BRCA1 o BRCA 2. Si bien la eficacia protectora de la ooforectomía parece menor que el 90% de reducción de riesgo obtenido con la mastectomía bilateral profiláctica. Reduce el riesgo de cáncer de ovario en un 90% pero además se demostró recientemente que reduce la mortalidad global, resulta una opción interesante para una mujer portadora de BRCA que se halle en riesgo aumentado de desarrollar cáncer de mama y de ovario. Adicionalmente, el impacto en la imagen corporal es menor con la ooforectomía bilateral.Los puntos a considerar son los siguientes:
Como todas las medidas preventivas disponibles a la fecha, la ooforectomía bilateral profiláctica no elimina totalmente el riesgo de cáncer de mama. Las complicaciones potenciales de una menopausia prematura (mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y osteoporosis), y las secuelas psicológicas no son completamente previsibles, además implica infertilidad.
No reduce a cero el riesgo de cáncer de ovario - permanece aún la posibilidad de desarrollar cáncer epitelial a partir del peritoneo.
Ninguna intervención quirúrgica está exenta de posibles complicaciones. Si bien la ooforectomía bilateral puede realizarse como un procedimiento laparoscópico - en principio, más simple que una intervención más extensa - se han comunicado algunas complicaciones graves, Es un procedimiento irreversible.  Es importante tener amplia discusión del tema con la paciente, balanceando apropiadamente los riesgos y beneficios. En la Argentina, una ooforectomía bilateral profiláctica sin apropiado consentimiento informado de la paciente podría ser pasible de severas sanciones, ya que es considerada "lesión gravísima" por el Código Penal.2. Mastectomía bilateral profiláctica o "de reducción de riesgo"
El tratamiento quirúrgico apunta a reducir el riesgo de cáncer y su mortalidad. Incluye la mastectomía bilateral profiláctica y la salpingo ooforectomía bilateral profiláctica o ambas.
No hay estudios con evidencia A (trials clínicos randomizados controlados) por lo cual los clínicos deben basar su recomendación en estudios de cohorte de cirugía profiláctica. Como se sabe éstos estudios presentan limitaciones metodológicas dentro de ellas son retrospectivos y la falta de un grupo control y con ello la ausencia de datos sobre la evolución de un grupo no tratado.
Con la mastectomía bilateral profiláctica se observó una reducción del riesgo de cáncer de mama del 85 al 100% en pacientes de alto riesgo (hermanas)
Esta terapéutica parecería no afectar la calidad de vida de las portadoras que optan por éste procedimiento quirúrgico frente a la presión psicológica de conocer los riesgos de cáncer.
No obstante muchas mujeres reportaron cambios en su imagen corporal, y sexualidad aunque no fueron capaces de decir si esto afectó su calidad de vida.
En un esfuerzo por mejorar los resultados cosméticos y calidad de vida y para incrementar el porcentaje de cirugías profilácticas se prestó interés a la mastectomía subcutánea: una técnica reciente que deja la piel y preserva la aréola y el pezón. Con ésta técnica queda entre el 5 al 10% de tejido mamario, lo que puede incrementar el riesgo de cáncer en éstos sitios.
 En la experiencia de diversos centros que se ocupan de mujeres con alto riesgo de desarrollar cáncer de mama, surge que el 50% de las mujeres con una mutación de BRCA1 o BRCA2 deciden someterse a una mastectomía bilateral profiláctica. Sin embargo, la información sobre eficacia de este procedimiento es limitada. Además, por motivos éticos no es posible plantear un ensayo aleatorizado, por lo que la información proviene de estudios retrospectivos.
·              Un estudio retrospectivo[11]en 139 mujeres con al menos una mutación de alto riesgo en genes BRCA1 o BRCA2, enroladas en un programa de seguimiento en la Clínica Rotterdam de Cáncer Familiar mostró que:
        No se observaron casos de cáncer de mama luego de mastectomía profiláctica, con un seguimiento mediano de 2.9 ± 1.4 años, versus 8 (ocho) casos en el grupo de controles periódicos (Autoexamen mamario + Examen mamario clínico + Mamografía de control y/o Resonancia), luego de 3.0 ± 1.5 años de seguimiento (p= 0.003).
    Una limitación de este ensayo es su carácter retrospectivo, y otra, el seguimiento breve (en promedio, 3 años)
·                 Otro estudio analizó los resultados de la mastectomía bilateral profiláctica en 639 mujeres con historia familiar de cáncer de mama de las cuales al menos 12 presentaban mutaciones en BRCA1 o BRCA 2. Luego de un seguimiento de 14 años, se observó una reducción de aproximadamente 90% en el riesgo de cáncer de mama. También se redujo significativamente el riesgo de muerte. Los 7 cánceres mamarios detectados, lo fueron en mujeres sometidas a mastectomía bilateral subcutánea (un tratamiento considerado inadecuado); ningún caso luego de mastectomía total bilateral. No se desarrolló cáncer de mama en ninguna de las mujeres con mutación de BRCA1 o BRCA 2 sometidas a mastectomía simple que incluye ablación de areola y pezón.
De las 3 medidas de reducción de riesgo real se concluye que:
Tanto la ooforectomía profiláctica como la quimioprevención con tamoxifeno han mostrado reducir el riesgo de cáncer de mama en aproximadamente 50%, pero hay controversia respecto del potencial de efectos adversos a largo plazo para ambas intervenciones.
 La mastectomía bilateral profiláctica si bien tiene una mayor reducción del riesgo es una decisión altamente personal. En el asesoramiento profesional, debe balancearse la reducción de riesgo de cáncer con la probabilidad de complicaciones quirúrgicas y el impacto psicológico. Se ha comunicado hasta 30% de complicaciones con este procedimiento.        En resumen, se requieren más estudios a largo plazo para determinar con precisión el efecto protector y las complicaciones alejadas de este procedimiento. Probablemente con una buena coordinación entre los cirujanos plásticos y oncológicos se obtengan los mejores resultados.
*Recomendaciones para efectuar el estudio de la mutación del BCRA
Según la USPSTF (U.S PREVENTIVE SERVICES TASK FORCE) no se recomienda realizar este test en forma rutinaria en mujeres sin factores de alto riesgo en la historia familiar o que tengan un bajo riesgo para desarrollar cáncer de mama u ovario asociado con la mutación del BCRA 1 o 2. No se observa beneficio en el screening rutinario de estas mujeres.
La USPSTF encuentra suficiente evidencia sobre las consecuencias adversas éticas, legales y sociales que pueden resultar del estudio rutinario de éste test.
·         La USPSTF recomienda que las mujeres cuya historia familiar está asociada con un riesgo incrementado para la mutación en los genes BCRA 1 y 2 sean derivados al clínico para consejo genético y realización del test. Esto permitirá recibir información para decidir efectuar o no el test y eventualmente el tratamiento profiláctico requerido.
·         Hay controversias sobre los beneficios del tratamiento quimiopreventivo o de un screening intensivo en la mejoría de la salud si se encontraran éstas mutaciones.
Sin embargo si hay evidencia que la cirugía disminuye la incidencia del cáncer de ovario o mama.
* La USPSTF encuentra insuficiente evidencia respecto a las consecuencias adversas éticas legales y sociales que podrían resultar de la consulta y los tests en éstas mujeres de alto riego.
La cirugía se asocia con un daño conocido. La USPSTF estima que la magnitud de éste perjuicio es pequeño.
La USPSTF concluye que los beneficios de derivar las mujeres con historia familiar de alto riesgo a un equipo de salud entrenado superan los daños.
* Estas recomendaciones no se aplican a los hombres.
Son igualmente importantes la historia familiar paterna y materna.
Factores de alto riesgo, indicadores para realizar el estudio:
Para las mujeres no judías Ashkenazi estos patrones incluyen
*2 familiares de primer grado con cáncer de mama, 1 de los cuales haya recibido el diagnóstico a los 50 años o antes.
*combinación de 3 o más familiares de 1º o 2º grado independientemente de la edad del diagnóstico.
*familiares de 1º o 2º grado con cáncer de mama y ovario.
*dos o más familiares de 1º o 2º grado con antecedente de cáncer de ovario independientemente de la edad del diagnóstico.
*familiares de 1º o 2º grado con cáncer de mama y ovario a cualquier edad.
·         historia de cáncer de mama en un familiar hombre.
Mujeres judías Ashkenazi:
·         cualquier familiar de 1º grado o familiares de 2º de la misma parte de la familia con cáncer de ovario o mama.
No está demostrado su utilidad en la población en general.
*Limitaciones del screening genético.
Estos estudios están asociados con consecuencias legales, éticas y sociales por lo cual deben estar bien dirigidos.
En una revisión reciente se reveló que los beneficios y los riesgos para la población general no se conocen.
Se recomienda su estudio en mujeres con historia personal o familiar de cáncer de mama y en aquellas que lo desarrollan a una edad temprana. Se han desarrollado modelos predictores para cáncer de mama y se sugiere que el test debería ser ofrecido a mujeres con un 10% o más de probabilidad de tener la mutación o mujeres judías Ashkenazi
Actualmente con técnica de microarrays o chips habrá una oportunidad para el desarrollo de una clasificación molecular nueva del cáncer así como de nuevos factores pronósticos y predictores. Estas nuevas técnicas son capaces de estudiar de 500.000 a 1 millón de polimorfismos de nucleótidos únicos en una muestra. Este chip se incorpora en un catálogo de variaciones genéticas comunes provisto por el HapMap Project , el cual fue hecho posible por la terminación del consenso de la secuenciación del genoma humano .
Estos estudios han sido capaces de examinar la diferente variabilidad genética
Esto implica una base de datos genética para las distintas enfermedades detalladas. Para cada enfermedad la base implica la presencia de variantes heredadas de DNA que puede ser consideradas como factores de riesgo para una condición patológica.
Los estudios basados en microarray están comenzando a adoptarse en la práctica clínica. Existe un gen set MammaPrint, que fue recientemente aprobado por la FDA para su uso rutinario en los pacientes con cáncer de mama.
El perfil molecular clasifica al cáncer de mama en 2 categorías mayores –basal y luminal, cada una subdividida en dos o 3 subtipos con pronósticos diferentes. Después de esta clasificación clínica usando ésta tecnología se puede llegar a un cambio en la predicción de la respuesta a quimioterapia específica y /o terapias dirigidas lo cual mejora la sobrevida y calidad de vida del paciente.
Por ejemplo en el futuro identificando mediante estudios genéticos los pacientes con respuestas completas al tratamiento se podrían evitar otras terapéuticas adicionales a la cirugía.

Conclusiones

Consideraciones éticas y legales
*La mutación del BRCA 1 o 2 incrementa el riesgo de cáncer de mama u ovario o ambos en individuos con historia personal o familiar de cáncer de mama y/u ovario, se desconoce su implicancia en el cáncer esporádico y la población en general
*Todos concuerdan (American College of Medical Genetics, American Society of Clinical Oncology, American College of Obstetricians and Gynecologists) en que se debe realizar una consulta con un experto en genética antes de realizar el test para una adecuada prescripción del estudio y enfoque terapéutico en consecuencia.
*Hay evidencia acumulada que sugiere la utilidad clínica de los estudios genéticos para la prevención del cáncer de ovario y mama en pacientes jóvenes que tienen alto riesgo para ser portadoras de la mutación del BRCA, pero hay cierta incertidumbre sobre cual sería su óptimo tratamiento o manejo.
*Las consecuencias éticas y legales de estos estudios deberían ser evaluadas con el advenimiento de la información obtenida con éstas técnicas genéticas y moleculares, ya que si bien se obtienen datos que ayudan a comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos y aplicar tratamientos específicos, conllevan un daño potencial respecto al acceso de esa información de los sistemas de salud, seguros y empleadores que pueden utilizar esta información para seleccionar sus clientes y empleados.
La genética tiene un rol en el avance de la medicina y los estudios específicos deben ser solicitados por un médico. Cuando el test se realiza en el contexto de un asesoramiento médico se asegura la conexión entre el test y la decisión según su resultado.
En USA existe el consumo directo de tests genéticos que puede transmitir en forma inexacta los beneficios y riesgos de éstos estudios para pacientes específicos.[14] Aun peor, este tipo de marketing estimula a los consumidores a utilizarlo sin la intervención de un profesional que lo asesore con la información adecuada antes y después de realizar el test.
Los estudios genéticos pueden llevar consecuencias adversas éticas, legales y consecuencias para sí y para sus familiares como discriminación, exclusión en el trabajo, pérdida del seguro médico y seguro de vida. Si los empleadores tuvieran acceso a la información médica y genética sin el consentimiento de los individuos podrían ser utilizadas para discriminar a sus empleados.
La forma más efectiva de prevenir el mal uso de la información genética es guardar confidencialidad y seguridad fuera del alcance de extraños.
Pensamos que la dimensión ética que puede plantearse con el impacto del test BCRA u otros similares destinados a detectar estos u otros genes predictores, pudiera ser motivo de cuestionamientos legales, en cuyo caso es una responsabilidad del médico legista estar informado y construir criterios sólidos y amplios en estos temas, para poder ser, si es necesario, un auxiliar adecuadamente calificado al servicio del mejor criterio del juez que deba entender en estos procesos.
Nos llamó mucho la atención el contrasentido siguiente: una conducta preventiva adecuada puede ser la mastectomía acompañada a veces de ooforectomía, es decir una pauta tremendamente agresiva mientras que las conductas curativas se vuelven cada vez mas conservadoras extirpándose menores cantidades de tejido y acompañando las prácticas quirúrgicas con terapéuticas cada vez mas específicas y mas mesuradas. A fin de entender el sentido de esta paradoja estamos tratando de interpretar la fisiopatología, etiogenia y las implicancias psicológicas, familiares y sociales de este grave problema.

http://www.monografias.com/trabajos66/marcadores-cancer-mama/marcadores-cancer-mama2.shtml

La presencia de la mutación genética de las células germinales BRCA-1 confiere a las pacientes portadoras:
1 Un mayor riesgo de presentar cáncer de mama exclusivamente. 2 Un mayor riesgo de presentar cáncer de mama y de ovario.3 Dado que es una mutación de trasmisión autonómico recesiva el riesgo de presentar cáncer de mama es menor del 10% a lo largo de la vida.4 La mastectomía profiláctica de las pacientes portadoras de esta mutación sólo debe realizarse (si se indica) por encima de los 45 años (post menopausia), ya que por encima de esta edad existe la mayor incidencia de tumores de mama.5 Mejor pronóstico si presentan un cáncer de mama, ya que la histopatología de los tumores que aparecen en las pacientes portadoras es más favorable (en términos de grado histológico de malignidad, presencia de receptores hormonales, etc.).
Comentario del tutor:
 El BRCA-1 es un gen supresor de tumores, (Reparación de DNA) cuyas mutaciones confieren a las mujeres portadoras un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y de ovario (opción 1 falsa, opción 2correcta) así como de otros tumores como páncreas o colon. Se estima un riesgo entre el 60-85% de padecer cáncer de mama a lo largo de la vida en las portadoras de mutaciones en este gen (opción 3falsa) aunque estas cifras pueden cambiar según la mutación concreta. El cáncer de mama asociado a estas mutaciones aparece a edades más tempranas que el esporádico (opción 4 falsa) y es de peor pronóstico (opción 5 falsa) que el esporádico





BIBLIOGRAFIA

http://www.medspain.com/n6_sept99/cancer_mama.htm
http://www.monografias.com/trabajos66/marcadores-cancer-mama/marcadores-cancer-mama2.shtml

http://es.scribd.com/doc/43870378/GENETICA-ARENA

http://www.enferaclinic.org/premios/PrVACUETTE/PCordoba/Ponencias/ESTUDIO%20DEL%20GEN%20BRCA-1,%20BRCA-2.pdf

http://www.enferaclinic.org/premios/PrVACUETTE/PCordoba/Ponencias/ESTUDIO%20DEL%20GEN%20BRCA-1,%20BRCA-2.pdf


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